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Un joven de 18 años presenta xantomas tendinosos en el tendón de Aquiles y depósitos corneales bilaterales. El colesterol total es de 550 mg/dL, con LDL-C de 480 mg/dL y triglicéridos normales. Su madre murió a los 32 años de un infarto agudo al miocardio. Se sospecha hipercolesterolemia familiar homocigota.
Pregunta:
Explique el defecto molecular responsable de esta enfermedad y por qué la aterosclerosis es precoz en estos pacientes y que tipo de hipercolesterolemia es
La mutación en el gen LDLR impide la síntesis o función del receptor LDL, reduciendo la depuración plasmática de LDL. En la forma homocigota, los receptores LDL están prácticamente ausentes, lo que produce concentraciones extremadamente elevadas de LDL-C desde la infancia. La exposición crónica de la íntima vascular a LDL oxidada genera aterosclerosis acelerada y eventos coronarios precoces.
Mutación en LDLR (FH clásica)
Un hombre de 42 años con obesidad central, hipertensión arterial y resistencia a la insulina acude a urgencias por dolor agudo e intenso en la articulación metatarsofalángica del primer dedo del pie derecho. En el examen físico presenta eritema, calor y dolor intenso. Los estudios de laboratorio muestran:
Ácido úrico sérico: 10,2 mg/dL (VN: 3,4–7,0 mg/dL)
Triglicéridos: 380 mg/dL
Relación lactato/piruvato elevada en plasma.
Pregunta:
¿Cuál es la principal razón bioquímica por la cual el paciente presenta hiperuricemia en el contexto de síndrome metabólico?
La hiperuricemia en este caso se debe al aumento en la producción de ácido láctico por resistencia a la insulina y metabolismo anaerobio incrementado, lo que compite con el urato en el transportador de secreción tubular renal (URAT1 y OATs). El exceso de lactato inhibe la excreción renal de urato, generando hiperuricemia secundaria.
Un recién nacido presenta vómitos persistentes, convulsiones y hepatomegalia. La madre refiere que los síntomas iniciaron tras la introducción de fórmulas lácteas. El estudio bioquímico revela hipoglucemia severa y aumento masivo de triglicéridos en sangre.
¿Qué defecto enzimático explica el cuadro y qué lipoproteína estará mayormente elevada?
Se trata de una deficiencia en lipoproteína lipasa (LPL) o de su cofactor, la Apolipoproteína C-II. Esto impide la hidrólisis de triglicéridos presentes en quilomicrones, que se acumulan en plasma, originando hiperquilomicronemia familiar (tipo I de Fredrickson).
Un paciente de 55 años con antecedentes de enfermedad renal crónica (ERC) estadio IV presenta niveles de ácido úrico en 3.1 mg/dL, a pesar de tener disminución marcada en la filtración glomerular (TFG: 18 mL/min).
Pregunta:
¿Cuál es el mecanismo bioquímico más probable de la hipouricemia en este paciente?
El paciente presenta hipouricemia paradójica en contexto de ERC avanzada, lo que sugiere inhibición competitiva de la xantina oxidasa por el uso de alopurinol o febuxostat como tratamiento previo para hiperuricemia. La inhibición de la enzima bloquea la conversión de hipoxantina y xantina hacia ácido úrico, reduciendo su concentración sérica a pesar de la baja TFG.
Un adolescente de 16 años presenta xantomas cutáneos y colesterol total de 280 mg/dL, con LDL-C de 200 mg/dL. Sin embargo, los estudios cromatográficos muestran elevación marcada de sitosterol y campesterol plasmáticos. Se sospecha sitosterolemia.
Pregunta:
Explique las alteraciones bioquímicas de esta enfermedad y cómo se diferencia de la hipercolesterolemia familiar clásica.
En la sitosterolemia, las mutaciones en ABCG5/ABCG8 impiden la excreción biliar e intestinal de esteroles vegetales, provocando acumulación sérica de fitosteroles y colesterol. A diferencia de la hipercolesterolemia familiar clásica (defecto en captación de LDL), aquí el problema es un exceso de absorción y disminución de excreción de esteroles. Clínicamente puede confundirse con FH, pero la clave diagnóstica son los altos niveles de esteroles vegetales en plasma.
En el síndrome de Pearson, caracterizado por anemia sideroblástica refractaria, insuficiencia pancreática exocrina y crisis metabólicas graves, ¿qué defecto bioquímico principal explica la ineficacia de la hematopoyesis?
El síndrome de Pearson se debe a deleciones únicas y grandes en el ADN mitocondrial, que comprometen la síntesis proteica de la mitocondria y el ensamblaje de la cadena respiratoria. Esto afecta la eritropoyesis porque los eritroblastos dependen del metabolismo oxidativo para la síntesis de hemo, produciendo anemia sideroblástica refractaria.
Una mujer de 35 años presenta episodios recurrentes de dolor articular en tobillos y rodillas. En laboratorio:
Ácido úrico sérico: 8,9 mg/dL
Fracción de excreción de urato: 2% (VN: 7–10%)
Mutación en el gen ABCG2 confirmada por secuenciación.
Pregunta:
¿Qué proteína está alterada y cómo contribuye a la hiperuricemia?
El gen ABCG2 codifica la bomba transportadora de urato dependiente de ATP (BCRP), responsable de la excreción extrarrenal de urato hacia intestino y bilis. Su mutación reduce la eliminación intestinal de urato, aumentando la carga sérica y predisponiendo a gota por mecanismo de disminución en la excreción extrarrenal.
Un niño con retraso motor, epilepsia mioclónica y alteraciones endocrinas muestra agotamiento del ADN mitocondrial en tejidos dependientes de energía. Se encuentra mutación en el gen TK2. ¿Cuál es la función bioquímica de la proteína afectada?
El gen TK2 (timidina quinasa 2, mitocondrial) participa en la salvaguarda del “pool” de nucleótidos desoxirribonucleótidos (dNTPs) dentro de la mitocondria, necesario para la replicación y reparación del ADNmt. Su mutación provoca síndromes de agotamiento mitocondrial tipo miopático con insuficiencia energética multisistémica.
Un paciente de 35 años con colesterol total de 450 mg/dL y LDL-C de 380 mg/dL es diagnosticado con hipercolesterolemia autosómica dominante. El estudio genético revela una mutación de ganancia de función en PCSK9.
Pregunta:
Describe el mecanismo molecular por el cual esta mutación eleva los niveles de colesterol y explique por qué las estatinas solas no son suficientes en este paciente.
La PCSK9 normal regula la degradación lisosomal de los receptores LDL. La mutación de aumento de función aumenta esta degradación, reduciendo la densidad de receptores en la superficie hepatocitaria. Aunque las estatinas estimulan la síntesis de receptores LDL, en este paciente estos son rápidamente degradados por PCSK9 hiperactivo, limitando su eficacia. La terapia específica son anticuerpos anti-PCSK9, que bloquean esta interacción y permiten mayor recaptación de LDL.
Niño de 6 años con retraso en el desarrollo psicomotor, movimientos coreoatetósicos, automutilación (morderse labios y dedos), e hiperuricemia severa (15 mg/dL). Su orina presenta cristales de urato naranja brillante.
Pregunta:
¿Qué enzima está deficiente y cuál es el mecanismo bioquímico que explica la hiperuricemia extrema?
El cuadro corresponde al síndrome de Lesch-Nyhan, causado por déficit total de hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferasa (HGPRT).
La falta de esta enzima impide el reciclaje de bases púricas mediante la vía de salvamento, obligando a su degradación hacia xantina y ácido úrico. Además, la disminución de IMP y GMP reduce la inhibición por retroalimentación sobre la amidofosforribosil transferasa, aumentando la síntesis de novo de purinas y por ende la sobreproducción de urato.
Un de 5 años presenta vómitos, encefalopatía y hepatomegalia tras episodios de niño de ayuno. El perfil de ácidos orgánicos en orina revela elevación de ácido dicarboxílico.
¿Qué proceso metabólico se activa como vía alternativa y por qué se acumulan dicarboxílicos?
La deficiencia de β-oxidación activa la ω-oxidación en el retículo endoplásmico, donde los ácidos grasos son oxidados en el carbono terminal, generando ácidos dicarboxílicos que se excretan en la orina.
Una mujer de 29 años con antecedentes familiares de hipercolesterolemia aguda con colesterol total de 380 mg/dL, LDL-C de 320 mg/dL, triglicéridos normales y sin xantomas evidentes. Estudios genéticos descartan mutación en LDLR, pero confirman alteraciones en ApoB-100.
Pregunta:
¿Cuál es el mecanismo bioquímico alterado en este tipo de hipercolesterolemia y en qué se diferencia del defecto en LDLR?
En la mutación de ApoB-100, el receptor LDL es normal, pero la ApoB-100 tiene baja afinidad por el receptor, lo que limita la unión LDL-LDLR. A diferencia de la mutación en LDLR, donde el defecto está en el receptor, aquí la falla está en el ligando. Clínicamente es similar pero suele ser menos grave y con menor riesgo de xantomas extensos.
Un paciente varón de 18 años presenta múltiples episodios de litiasis renal desde la adolescencia. Su padre tuvo historia de gota juvenil. En el laboratorio se encuentran niveles elevados de ácido úrico sérico (12 mg/dL) y uricosuria marcada. Un análisis genético revela mutación en el gen SLC22A12.
Pregunta:
¿Qué transportador está afectado y cómo explica las alteraciones del metabolismo del ácido úrico?
El gen SLC22A12 codifica el transportador URAT1 en el túbulo renal proximal. Su mutación puede generar tanto hipouricemia (si hay pérdida de función, por incapacidad de reabsorber urato) como hiperuricemia con nefrolitiasis (si hay disfunción en la regulación del intercambio aniónico). En este caso, el defecto causa acumulación y precipitación de urato en la orina, favoreciendo litiasis.
Un paciente de 45 años con insuficiencia hepática presenta fatiga intensa, ictericia y ferritina sérica elevada. La biopsia hepática revela depósito excesivo de hierro. El estudio funcional mitocondrial reducción muestra drástica en la síntesis de ATP.
¿En qué complejos enzimáticos mitocondriales el hierro es fundamental y qué reacción se ve comprometida?
El hierro es esencial en los citocromos (complejos II, III y IV de la cadena respiratoria mitocondrial) como parte de los grupos hemo y centros Fe-S. La reacción comprometida es la transferencia secuencial de electrones en la fosforilación oxidativa, disminuyendo la producción de ATP y generando estrés oxidativo.
En un caso de encefalomiopatía con epilepsia refractaria, atrofia óptica y pérdida auditiva progresiva, se encuentra una mutación puntual en el gen de la subunidad ND5 del complejo I de la cadena respiratoria. ¿Qué síndrome mitocondrial se relaciona y cuál es la base bioquímica de la clínica?
Corresponde al Síndrome de Alpers-Huttenlocher, asociado a mutaciones en genes como POLG o ND5, que provocan fallo en el complejo I (NADH deshidrogenasa). El déficit en la transferencia de electrones genera bloqueo de la fosforilación oxidativa, acumulación de lactato y muerte neuronal por energía insuficiente.
Un niño de 6 años presenta retraso en el crecimiento, dermatitis periorificial, alopecia y diarreas crónicas. La biopsia de piel revela disminución en la actividad de una enzima dependiente de zinc involucrada en la estabilización de estructuras proteicas mediante dedos de zinc.
¿Qué reacción bioquímica se ve principalmente comprometida y cuál es la enzima clave afectada?
La deficiencia de zinc afecta la actividad de la ARN polimerasa dependiente del zinc y del alcohol deshidrogenasa, ambas enzimas dependientes de este mineral. La reacción clave comprometida es la transcripción génica, ya que los dedos de zinc son fundamentales en la unión de factores de transcripción al ADN.
Hombre de 27 años con fiebre, fatiga y dolor lumbar intenso posterior a quimioterapia con altas dosis de ciclofosfamida y citarabina. Los estudios muestran:
Ácido úrico sérico: 14,8 mg/dL
Potasio sérico: 6,5 mEq/L
Fosfato sérico: 6,8 mg/dL
Calcio sérico: 6,9 mg/dl
Creatinina: 3,2 mg/dL
Pregunta:
¿Cuál es la base bioquímica del síndrome que presenta y cómo se justifica la hiperuricemia?
El paciente presenta síndrome de lisis tumoral. La destrucción masiva de células libera grandes cantidades de ácidos nucleicos, que se degradan rápidamente hacia purinas y luego hacia ácido úrico por acción de la xantina oxidasa. La sobresaturación plasmática genera hiperuricemia aguda y precipitación de urato en túbulos renales, explicando la insuficiencia renal aguda.
Paciente con debilidad muscular proximal, intolerancia al ejercicio, cardiomiopatía hipertrófica y acidosis láctica presenta un defecto aislado en el transportador mitocondrial de fosfato. ¿Qué síndrome mitocondrial específico se asocia y cuál es el defecto molecular?
Este caso corresponde al Síndrome de deficiencia del transportador de fosfato mitocondrial (MDS-PHT, Mitochondrial fosfato portador deficiencia). El defecto ocurre en el gen SLC25A3, que codifica el transportador encargado de importar fosfato inorgánico (Pi) al interior de la mitocondria para la síntesis de ATP junto con ADP. La alteración bloquea la fosforilación oxidativa.
Un varón de 18 años presenta debilidad muscular progresiva y episodios de hipoglucemia. Los estudios revelan baja concentración plasmática de cuerpos cetónicos y niveles muy disminuidos de carnitina total en plasma y músculo.
¿Cuál es la alteración metabólica subyacente y qué función bioquímica se ve principalmente comprometida?
El paciente presenta un déficit sistémico primario de carnitina. Esto compromete el transporte de ácidos grasos de cadena larga al interior de la mitocondria para su β-oxidación, afectando la generación de acetil-CoA, la síntesis de cuerpos cetónicos y la producción energética en ayuno prolongado.
Un lactante de 8 meses es llevado al hospital por hipoglucemias recurrentes en ayuno, hepatomegalia y letargia. Se observa ausencia de cetosis durante la crisis. El perfil de acilcarnitina muestra disminución de acilcarnitinas de cadena media.
¿Cuál es la enzima deficiente y cuál es la alteración bioquímica fundamental?
El defecto corresponde a la acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD). La alteración bioquímica principal es la incapacidad de realizar la β-oxidación de ácidos grasos de cadena media, lo que impide la producción de cuerpos cetónicos en ayuno y obliga al organismo a dependiente exclusivamente de la glucosa, provocando hipoglucemia hipocetósica.
Un hombre de 32 años consulta por dolor muscular recurrente tras ejercicio prolongado, acompañado de mioglobinuria. El análisis en reposo es normal, pero tras ejercicio intenso se detecta incremento de CK sérica. La biopsia muscular revela acumulación de lípidos.
¿Cuál es la enzima más probablemente afectada y qué metabolito se acumula intracelularmente?
La alteración corresponde a la deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa II (CPT II). El metabolito que se acumula es el ácido graso de cadena larga en forma de acil-CoA, ya que no puede ser transportado adecuadamente a la matriz mitocondrial para su β-oxidación.
Una mujer de 45 años con antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular prematura presenta xantomas tendinosos y colesterol plasmático > 500 mg/dL con triglicéridos normales.
¿Cuál es la alteración genética más probable y qué receptor está comprometido?
El cuadro corresponde a una hipercolesterolemia familiar (tipo IIa de Fredrickson), causada por mutación en el receptor de LDL (LDLR), que impide la captación de LDL en tejidos periféricos y hepatocitos. El resultado es una hipercolesterolemia pura con riesgo elevado de ateroesclerosis.
Un niño de 9 años con xantomas tuberosos generalizados tiene colesterol total de 650 mg/dL. Sus padres son sanos, pero consanguíneos. El estudio genético identifica mutación en LDLRAP1.
Pregunta:
¿Por qué esta forma de hipercolesterolemia se hereda de manera autosómica recesiva y cuál es el defecto bioquímico?
El LDLRAP1 codifica una proteína adaptadora necesaria para la endocitosis mediada por clatrina del complejo LDL-LDLR. Si bien el receptor LDL es normal, no puede internalizarse y degradar plasmáticamente el LDL. A diferencia de la mutación en LDLR (autosómica dominante), aquí se requieren dos alelos mutados para producir la enfermedad, lo que explica su herencia autosómica recesiva.
Un adulto de 32 años con alcoholismo crónico presenta tetania, hipocalcemia secundaria y niveles bajos de magnesio. En estudios de laboratorio se observa incremento de glucosa sérica pese a niveles normales de insulina.
¿Qué reacción dependiente de magnesio se afecta directamente en el metabolismo de carbohidratos?
El magnesio es cofactor esencial de la hexoquinasa/glucocinasa, cuya reacción es la fosforilación de glucosa a glucosa-6-fosfato en la glucólisis. La hipomagnesemia reduce la eficiencia de esta fosforilación, alterando la utilización de glucosa en los tejidos.
Un niño de 10 años con hepatomegalia, anillo de Kayser-Fleischer y alteraciones neurológicas progresivas es diagnosticado con enfermedad de Wilson. Se identifica déficit en la actividad de una enzima cuprodependiente antioxidante.
¿Cuál es la enzima afectada y en qué reacción participa?
La enzima afectada es la superóxido dismutasa (SOD1, Cu/Zn dependiente). La reacción comprometida es la dismutación del anión superóxido (O₂⁻•) a peróxido de hidrógeno (H₂O₂), reacción fundamental en la defensa antioxidante celular.