FACIL
Un adolescente presenta hepatomegalia progresiva, rigidez articular y cardiopatía valvular, sin alteraciones neurológicas importantes. El estudio bioquímico muestra acumulación de dermatán sulfato en orina. La actividad enzimática en leucocitos revela deficiencia marcada de N-acetilgalactosamina-4-sulfatasa (arilsulfatasa B).
¿Cuál es la enfermedad y qué rasgo clínico la diferencia de las mucopolisacaridosis con compromiso neurológico?
Enfermedad: Mucopolisacaridosis tipo VI (Síndrome de Maroteaux-Lamy).
Rasgo clínico diferencial: La función cognitiva se preserva, a diferencia de MPS I, II y III, donde hay deterioro neurológico progresivo.
¿Cómo explica la deficiencia de aldolasa A la asociación entre miopatía y anemia hemolítica observada en la glucogenosis tipo XII?
La aldolasa A es esencial en la glucólisis para dividir fructosa-1,6-bisfosfato en gliceraldehído-3-fosfato y dihidroxiacetona fosfato. Su déficit en músculo provoca bloqueo energético con intolerancia al ejercicio, mientras que en eritrocitos reduce la producción de ATP, provocando fragilidad eritrocitaria y anemia hemolítica.
La deficiencia de la enzima ramificante conduce a la acumulación de glucógeno con pocas ramificaciones. ¿Cual es el nombre de la enfermedad? ¿Cual es el nombre bioquimico de esa enzima? ¿Qué consecuencia estructural del glucógeno explica la cirrosis progresiva que caracteriza a esta enfermedad?
Enfermedad de Andersen
La deficiencia de enzima ramificante (amilotransglucosilasa) genera polímeros lineales de glucosa tipo amilopéctina anormalmente larga. Estas estructuras insolubles tienden a precipitar dentro de los hepatocitos, activando la respuesta inmune y el desarrollo de fibrosis hepática progresiva, culminando en cirrosis.
Un adulto joven presenta encefalopatía crónica con deterioro cognitivo y cuadros recurrentes de vómito tras exceso proteico. El laboratorio revela hiperamonemia leve-moderada, elevación de citrulina y ornitina plasmáticas y ácido orótico normal.
¿Qué transportador está afectado y cómo afecta al flujo del ciclo de la urea?
Defecto: Alteración del transportador citrulina/ornitina en membrana mitocondrial interna (gen SLC25A15).
Consecuencia bioquímica: El intercambio ornitina-citrulina se ve alterado → disminuye la disponibilidad de ornitina en la matriz mitocondrial para recibir el grupo carbamoilo, ralentizando el ciclo.
Clínica característica: Forma atenuada con hiperamonemia crónica, a diferencia de déficits enzimáticos que cursan con crisis agudas más graves.
Un recién nacido con dismorfia facial, hepatoesplenomegalia y contracturas articulares presenta prueba positiva de GAGs en orina. El panel enzimático muestra deficiencia de β-glucuronidasa, mientras que el estudio molecular revela mutaciones en el gen GUSB.
¿Cuál es el mecanismo bioquímico por el que la deficiencia de esta enzima produce acumulación de múltiples tipos de GAGs, a diferencia de otras MPS que afectan solo uno o dos?
La β-glucuronidasa actúa en un paso final común de la degradación lisosomal de múltiples glucosaminoglucanos (heparán, dermatán, condroitín).
Su deficiencia bloquea la degradación de todos ellos, produciendo acumulación simultánea de varios GAGs, lo que explica la variabilidad fenotípica extrema de la MPS VII (desde hidropesía fetal hasta cuadros más leves con disostosis múltiple).
En la glucogenosis tipo XIV, los pacientes presentan miopatía con fatiga precoz y daño muscular. ¿Qué paso de la glucólisis se afecta y cómo se traduce en el perfil energético muscular?
La deficiencia de fosfoglicerato mutasa impide la conversión de 3-fosfoglicerato a 2-fosfoglicerato. Esto bloquea la vía hacia fosfoenolpiruvato y piruvato, reduciendo la producción de ATP en el músculo esquelético y provocando déficit energético muscular y daño estructural por dependencia aumentada de β-oxidación.
En un laboratorio de investigación, se evalúan fibroblastos de un paciente con hidropesía fetal recurrente en la familia. Los estudios muestran deficiencia de β-glucuronidasa, con acumulación de heparán sulfato, dermatán sulfato y condroitín sulfato.
¿Cuál es la enfermedad y por qué suele diagnosticarse en etapa prenatal o neonatal?
Enfermedad: Mucopolisacaridosis tipo VII (Síndrome de Sly).
Justificación: La grave deficiencia de β-glucuronidasa provoca acumulación masiva de GAGs en tejidos fetales, lo que condiciona hidropesía fetal no inmune y muerte intrauterina o neonatal precoz en casos severos.
¿Qué vía metabólica además del ciclo de la urea se compromete en la citrulinemia tipo II? ¿Que vias se ven afectadas?
El transbordador malato-aspartato, afectado gluconeogénesis y equilibrio redox.
¿Qué diferencia metabólica fundamental existe entre la glucogenosis tipo XV y el resto de las glucogenosis, y cómo se manifiesta clínicamente esta particularidad?
A diferencia de otras glucogenosis que acumulan glucógeno anormal, la glucogenosis tipo XV (déficit de glucógeno sintasa muscular) impide la síntesis de glucógeno. Esto provoca ausencia de reservas energéticas musculares, lo que se traduce en intolerancia al ejercicio sin hepatomegalia, dado que el hígado conserva su glucógeno.
Adolescente de 13 años presenta vómito recurrente, ataxia y episodios de alteraciones de conciencia tras comidas ricas en proteínas. Los estudios revelan hiperamonemia, niveles elevados de ornitina plasmática, excreción aumentada de ácido orótico y marcada hiperornitinemia-hiperamonemia-homocitrulinuria.
¿Cuál es la alteración metabólica y cuál es la base bioquímica de la excreción de homocitrulina?
Alteración: Déficit de transportador mitocondrial de ornitina (ORNT1) → síndrome HHH (hiperornitinemia, hiperamonemia, homocitrulinuria).
Mecanismo de homocitrulina: La ornitina no entra a la mitocondria → exceso de carbamoil fosfato se una de manera anómala a lisina formando homocitrulina.
Clínica característica: Inicio variable, desde retraso neurocognitivo hasta encefalopatía aguda posprandial.
Marcador diagnóstico: Tríada clásica HHH en plasma/orina.
A diferencia de la glucogenosis tipo IX (ligada al X), la tipo VIII se transmite en forma autosómica recesiva. ¿Qué isoforma de la enzima fosforilasa quinasa se ve afectada y cuál es la diferencia clínica principal respecto a la tipo IX?
La isoforma afectada es la subunidad catalítica α de la fosforilasa quinasa hepática. Clínicamente, el tipo VIII suele ser más grave, con hepatomegalia y retraso del crecimiento más pronunciados, debido a una menor actividad enzimática residual comparada con el tipo IX.
Un lactante de 4 días de vida presenta vómitos incoercibles, letargia progresiva y niveles plasmáticos de amonio superiores a 1000 µmol/L. Los estudios metabólicos muestran una marcada elevación de citrulina plasmática (>1500 µmol/L) con niveles normales de ácido orótico. ¿Cuál es el defecto enzimático más probable y cómo se explica la ausencia de orotaciduria?
Se trata de una Citrulinemia tipo I, causada por deficiencia de argininosuccinato sintetasa (ASS1). La enzima está comprometida en el paso de condensación de citrulina y aspartato para formar argininosuccinato en el ciclo de la urea. La ausencia de orotaciduria se debe a que la vía de carbamoil fosfato hacia el ciclo de la urea está bloqueada a nivel de ASS1, por lo que no se acumula carbamoil fosfato citosólico ni se desvía hacia la vía de síntesis de pirimidinas (contrario a lo que ocurre en deficiencia de OTC).
Un lactante de 8 meses presenta ictericia prolongada, retraso en el crecimiento y hepatomegalia. En el laboratorio se observa hiperamonemia intermitente, hipoglucemia posprandial y elevación de citrulina plasmática. En el ADN se encuentra mutación en el gen SLC25A13.
¿Cuál es la alteración metabólica y por qué no corresponde a un defecto enzimático clásico del ciclo de la urea?
Alteración: Déficit de citrina, transportador mitocondrial de aspartato-glutamato.
Razón de diferenciación: No se trata de un defecto enzimático directo, sino de un defecto en el transporte mitocondrial de aspartato, lo que bloquea la condensación con citrulina y altera la formación de argininosuccinato.
Clínica característica: “Citrulinemia tipo II” → hepatopatía neonatal, colestasis, y en formas tardías, episodios de encefalopatía postprandial desencadenada por hidratos de carbono.
¿Por qué la glucogenosis tipo XIII (deficiencia de enzima desramificante muscular) se asemeja clínicamente a la enfermedad de McArdle, y qué hallazgo de laboratorio permite diferenciarlas?
En McArdle (tipo V) hay ausencia de incremento de lactato en la prueba de isquemia del antebrazo.
En el tipo XIII, el lactato aumenta pero de forma atenuada, ya que la glucogenólisis es parcial por el glucógeno anormalmente ramificado.
¿Cuál es la diferencia metabólica clave entre la glucogenosis tipo X (déficit de fosfofructoquinasa hepática) y la tipo VII (déficit muscular y eritrocitario de PFK-1), y cómo se manifiesta clínicamente esta diferencia?
glucogenosis tipo X, la deficiencia de PFK-1 hepática no compromete eritrocitos ni músculos esqueléticos, por lo que no hay hemólisis ni intolerancia severa al ejercicio. La manifestación principal es hepatomegalia e hipoglucemia moderada, mientras que en el tipo VII aparecen además anemia hemolítica y síntomas musculares graves.
Un paciente adolescente con historia de vómitos posprandiales, alteraciones conductuales intermitentes y hepatomegalia leve presenta hiperamonemia con citrulinemia marcada. Se confirma un déficit en la proteína citrina, codificada por SLC25A13. Explique el mecanismo metabólico por el cual este defecto causa hiperamonemia, considerando el papel del transportador alterado.
En la Citrulinemia tipo II (CTLN2, de inicio en adultos), el defecto se encuentra en la proteína citrina, transportadora mitocondrial de aspartato-glutamato. Su función normal es exportar aspartato hacia el citosol para participar en el ciclo de la urea y en la síntesis de argininosuccinato. La deficiencia limita la disponibilidad de aspartato citosólico, bloqueando la reacción de ASS1 y generando acumulación de citrulina. La hiperamonemia se debe a la incapacidad de completar el ciclo de la urea, exacerbada por alteraciones en el metabolismo energético hepático dependiente del transbordador malato-aspartato shuttle.
Un lactante presenta hepatomegalia, hipoglucemia en ayuno, glucosuria con normoglucemia y raquitismo hipofosfatémico. ¿A que sindrome corresponde? ¿Qué proteína está defectuosa en esta glucogenosis y cuál es la explicación bioquímica de la glucosuria con normoglucemia?
síndrome de Fanconi-Bickel.
El defecto es en el transportador GLUT2, que media la salida de glucosa en hepatocitos y reabsorción de glucosa en túbulos renales. Al fallar el transporte tubular, se pierde glucosa en la orina aun cuando la glucemia es normal, lo que explica la glucosuria con normoglucemia característica del síndrome de Fanconi-Bickel.
¿Qué explica la ausencia de orotaciduria en la citrulinemia tipo I? ¿cual es el producto que no se acumula?
El bloqueo está en ASS1, no en OTC, por lo que no se acumula carbamoil fosfato citosólico.
Desde un punto de vista bioquímico, ¿qué característica hace única a la MPS tipo IX (Natowicz) respecto a las demás mucopolisacaridosis?
La MPS IX es extremadamente rara y debe tener una deficiencia de hialuronidasa.
Se acumula hialuronano (ácido hialurónico), a diferencia de otras MPS donde predominan los sulfatos complejos (heparán, dermatán, queratán, condroitín).
Clínicamente: Cursa con masas químicas periarticulares, sin la dismorfia grave ni la afectación multiorgánica típica de otras MPS.
Un neonato presenta convulsiones refractarias y vómitos en el tercer día de vida. Los estudios muestran hiperamonemia, citrulinemia (>2000 µmol/L) y niveles de ácido orótico dentro del rango normal. El panel genético revela mutaciones en SLC25A13. ¿Por qué este cuadro corresponde a una Citrulinemia tipo II neonatal (NICCD) y no a la forma clásica tipo I?
NICCD (Colestasis intrahepática neonatal causada por deficiencia de citrina), el defecto primario también es en SLC25A13 (citrina), pero en etapa neonatal se manifiesta con colestasis intrahepática, falla en el transporte de aspartato y acumulación de citrulina. A diferencia del tipo I (déficit de ASS1), en el NICCD suele coexistir hipoglucemia hipercetótica, hipoproteinemia y dislipidemia, debido al bloqueo del transbordador malato-aspartato y la afectación de la gluconeogénesis. La ausencia de orotaciduria lo distingue de un déficit de OTC y el hallazgo molecular lo diferencia del déficit de ASS1.
Un neonato desarrolla coma hipermonémico en las primeras 48 horas de vida. Se encuentra hiperornitinemia severa, hipercitrulinemia leve, ácido orótico elevado y homocitrulinuria masiva. El defecto se localiza en un transportador mitocondrial.
¿Cuál es la diferencia fundamental con el déficit de OTC en términos bioquímicos y por qué puede confundirse clínicamente?
Defecto: Forma neonatal grave del síndrome HHH (déficit de ORNT1).
Diferencia con déficit de OTC:
Ambos presentan hiperamonemia y ácido orótico elevado.
En OTC la ornitina plasmática es baja o normal, mientras que en HHH está elevada.
Razón de confusión clínica: Ambos inician con hiperamonemia neonatal grave y elevación de ácido orótico, pero el perfil de aminoácidos permite diferenciarlos.
En el contexto de la MPS VI, se realiza investigación de terapias experimentales.
¿que enzima se ve afectada y Por qué la terapia de reemplazo enzimático corrige algunos síntomas sistémicos, pero no mejora manifestaciones oculares ni esqueléticas?
La galsulfasa (enzima recombinante) se administra por vía intravenosa y es captada mediante receptores de manosa-6-fosfato en células de tejidos blandos, reduciendo hepatomegalia, rigidez articular y cardiopatía.
Sin embargo, no penetra eficazmente en tejidos avasculares como la córnea ni en el cartílago y hueso, lo que explica la persistencia de opacidad corneal y displasia esquelética.
Un lactante con retraso ponderoestatural y episodios de hiperamonemia leve presenta niveles plasmáticos bajos de arginina, a pesar de la suplementación oral. La biopsia hepática muestra reducción de síntesis de óxido nítrico y alteraciones en la producción de urea.
¿Cuál es el defecto molecular y qué vía secundaria se ve comprometida además del ciclo de la urea?
Defecto: Déficit del transportador CAT-1 (Cationic Amino Acid Transporter-1) → incapacidad de introducir arginina en las células hepáticas.
Consecuencia bioquímica:
Disminuye la disponibilidad intracelular de arginina para la síntesis de urea.
Se altera también la producción de óxido nítrico (NO) → compromete la vasodilatación y la función inmune.
Clínica diferenciadora: Retraso del crecimiento + disfunción vascular e inmunológica.
En la glucogenosis tipo VII, además de la intolerancia al ejercicio y la mioglobinuria, los pacientes presentan anemia hemolítica. ¿Cual es el nombre de la enfermedad? ¿Cuál es el mecanismo bioquímico que explica la hemólisis en este trastorno?
Enfermedad de Tarui
La deficiencia de fosfofructoquinasa (PFK-1) en eritrocitos bloquea la glucólisis, reduciendo la producción de ATP. La falta de ATP compromete el funcionamiento de la bomba Na⁺/K⁺-ATPasa, provocando alteraciones osmóticas y fragilidad eritrocitaria, lo que conduce a una hemólisis crónica.
Explique por qué en la MPS IX no se observan alteraciones neurológicas ni visceromegalias graves, a diferencia de MPS I, II y III.
El ácido hialurónico, cuyo catabolismo está afectado en la MPS IX, se distribuye principalmente en matriz extracelular y líquido sinovial, con escasa penetración en tejido nervioso o vísceras.
Su acumulación produce quistes periarticulares benignos y síntomas articulares, pero no compromete cerebro, hígado o bazo de manera significativa.
Por ello, el fenotipo es mucho más leve y localizado.