SUERTE
Un lactante de 6 meses presenta diarrea crónica, dermatitis severa y retraso en el desarrollo psicomotor. Se encuentra excreción elevada de ácido quinolínico en orina y disminución de serotonina y melatonina en líquido cefalorraquídeo.
Pregunta:
¿Qué defecto metabólico está implicado?
¿Qué vitamina derivada del triptófano también podría estar deficiente y explicar parte del cuadro clínico?
Síndrome de Hartnup, causado por defecto en el transportador intestinal y renal de triptófano.
El triptófano es precursor de niacina (vitamina B3), cuya deficiencia genera un cuadro tipo pelagra (diarrea, dermatitis y demencia).
Un paciente presenta elevación significativa de sorbitol en retina y nervios periféricos, sin evidencia de hiperglucemia sostenida. ¿Qué alteraciones enzimáticas finas podrían justificar este hallazgo y cómo contribuyen al daño tisular?
El hallazgo puede explicarse por una sobreactividad relativa de la aldosa reductasa junto con una deficiencia parcial de sorbitol deshidrogenasa. En condiciones normales, la aldosa reductasa convierte la glucosa en sorbitol y la sorbitol deshidrogenasa lo transforma en fructosa. Si la segunda enzima es deficiente, el sorbitol se acumula, generando estrés osmótico en la retina y nervios periféricos. A pesar de no existir hiperglucemia marcada, pequeñas elevaciones de glucosa pueden ser suficientes para activar esta vía alterna (“shunt del poliol”), precipitando retinopatía y neuropatía similares a las complicaciones microvasculares diabéticas.
Paciente de 6 años con retraso en el desarrollo psicomotor, hepatomegalia, cabello quebradizo y crisis convulsivas. Se documenta hiperamonemia moderada, citrulinemia elevada y presencia de argininosuccinato en plasma y orina.
¿Cuál es el diagnóstico bioquímico y qué mecanismo explica el hallazgo del cabello quebradizo (tricotiodistrofia metabólica)?
Diagnóstico: Déficit de argininosuccinato liasa (ASL) → aciduria argininosuccínico.
Mecanismo del cabello quebradizo: Acumulación de argininosuccinato → déficit relativo de arginina → disminución de síntesis de óxido nítrico y creatina. Alteración en el metabolismo de azufre y puentes disulfuro en la queratina capilar, lo que produce la tricorrexis nodosa característica.
Un paciente con desnutrición proteico-calórica prolongada desarrolla hepatomegalia y alteraciones neurológicas. Se encuentra alteraciones en la vía de degradación de treonina hacia succinil-CoA.
Pregunta:
¿Qué importancia tiene la treonina en la gluconeogénesis?
¿Qué vitamina es necesaria como cofactor para la enzima que convierte treonina en α-cetobutirato?
La treonina se convierte en succinil-CoA, intermediario del ciclo de Krebs y precursor gluconeogénico.
La enzima treonina deshidratasa requiere piridoxal fosfato (vitamina B6).
En una intoxicación por arsénico inorgánico, ¿cómo se ve específicamente afectada la eficiencia energética de la glucólisis y cuál es el intermediario clave en el que se produce esta desviación metabólica?
El arsénico (arseniato) sustituye al fosfato inorgánico en la reacción de la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa, produciendo 1-arseno-3-fosfoglicerato en lugar de 1,3-bisfosfoglicerato. Este compuesto es inestable e hidroliza espontáneamente, liberando energía en forma de calor pero sin generar ATP. El resultado es que se salta la fosforilación a nivel de sustrato catalizada por fosfoglicerato quinasa, disminuyendo el rendimiento neto de ATP de la glucólisis, lo que explica el cuadro de fatiga y falla multiorgánica por déficit energético.
En un paciente con diabetes mellitus tipo 2 mal controlada, se observa hiperlactacidemia leve a moderada. Explique, a nivel bioquímico fino, por qué la glucólisis anaerobia se ve exacerbada en este contexto, considerando la interacción entre la sobreexpresión de la isoenzima piruvato quinasa M2, la inhibición relativa del ciclo de Krebs y el estado redox citosólico.
En la diabetes mellitus tipo 2 existe resistencia a la insulina y un aumento de glucosa intracelular en algunos tejidos, lo que induce la expresión de la isoforma piruvato quinasa M2 (PKM2), menos eficiente que PKM1, ralentizando la conversión de fosfoenolpiruvato a piruvato. Este enlentecimiento favorece la acumulación de intermediarios glucolíticos desviados hacia la vía de las pentosas y la síntesis de AGEs. Además, la deficiencia relativa de oxaloacetato (por inhibición de la piruvato carboxilasa y sobrecarga de ácidos grasos) reduce el ciclo de Krebs, obligando a que el piruvato se reduzca a lactato. El exceso de NADH, producto del aumento en β-oxidación, limita la reoxidación de NADH mitocondrial, empujando aún más al piruvato hacia lactato → explicando la hiperlactacidemia.
estructura heterocíclica con un anillo pirimidínico fusionado a un anillo imidazólico
¿De qué molécula se trata y cuál es su papel bioquímico central?
Adenosín trifosfato (ATP). Es el principal transportador universal de energía libre en la célula, utilizado para impulsar reacciones endergónicas, contracción muscular, transporte activo y biosíntesis de macromoléculas.
Un paciente con miopatía congénita presenta intolerancia al ejercicio, con dolor muscular y debilidad al realizar esfuerzos cortos. El análisis enzimático de biopsia muscular revela actividad reducida de una flavoproteína mitocondrial que contiene un centro Fe-S y cataliza la transferencia de electrones desde FADH₂ hacia la cadena respiratoria.
¿Cuál es la enzima deficitaria y qué consecuencia directa tendría sobre la producción de ATP?
La enzima deficitaria es la succinato deshidrogenasa (Complejo II). Su deficiencia impide la transferencia de electrones desde el succinato hacia la ubiquinona, reduciendo la capacidad de generar gradiente protónico a través de la fosforilación oxidativa, ya que el complejo II no bombea protones directamente. El ATP total se reduce por bloqueo parcial del ciclo de Krebs y por menor flujo de electrones desde FADH₂ cadena hacia el resto de la transportadora.
anillo aromático con un grupo hidroxilo en posición para respecto a un grupo catecol, formando parte de un derivado de la tirosina. Esta molécula se observa acumulada en pacientes con feocromocitoma.
¿Qué molécula es y cuál es la vía metabólica implicada?
Adrenalina (epinefrina). Pertenece a la vía de las catecolaminas, derivadas de la tirosina, que incluyen dopamina, noradrenalina y adrenalina, fundamentales en la respuesta de “lucha o huida”.
Un niño de 4 años presenta cataratas bilaterales y retraso en el crecimiento. En el laboratorio se observa incremento en la excreción de ácido imidazolpirúvico tras carga oral de histidina.
Pregunta:
¿Qué defecto metabólico sospechas?
¿Qué vitamina, como coenzima, está directamente implicada en esta ruta?
Histidinemia, causada por deficiencia de histidasa (histidina amoníaco-liasa).
La histidasa y las enzimas de la ruta del ácido fórmico-histidina dependen indirectamente de tetrahidrofolato (vitamina B9) en la conversión hacia ácido fórmico y finalmente a glutamato.
monosacárido en su forma de proyección de Haworth, de seis átomos, con un grupo hidroxilo en posición axial descendente en C1.
¿De qué isómero se trata y qué importancia tiene en bioquímica clínica?
β-D-glucopiranosa. Es la forma cíclica predominante de la glucosa en solución, esencial en el metabolismo energético. Alteraciones en su homeostasis se reflejan en hiperglucemias características de la diabetes mellitus.
Un recién nacido presenta irritabilidad, hiperventilación y coma hipermonémico en las primeras 24 horas de vida. El laboratorio muestra: amonio plasmático 1,200 µmol/L (VN < 50), ausencia de cuerpos cetónicos, aminoácidos plasmáticos con disminución de citrulina y ausencia de elevación de ácido orótico en orina.
¿Cuál es el defecto metabólico más probable y qué cofactor esencial debe evaluarse?
Defecto metabólico: Déficit de carbamoil fosfato sintetasa I (CPS1).
Dato diferencial: Ausencia de ácido orótico urinario (a diferencia de déficit de OTC).
Cofactor esencial: N-acetilglutamato (NAG), activador alostérico indispensable de CPS1.
Clínica característica: Hiperamonemia temprana, grave y sin acidosis láctica ni hipoglucemia.
Un paciente de 35 años, sin factores de riesgo aparentes, sufre un infarto agudo de miocardio. Los análisis revelan niveles plasmáticos elevados de homocisteína. La actividad de la enzima cistationina β-sintasa está reducida.
Pregunta:
¿Cuál es el aminoácido que se acumula y por qué constituye un factor de riesgo cardiovascular?
¿Qué cofactores vitamínicos son necesarios para la ruta metabólica defectuosa?
Se acumula homocisteína, que daña el endotelio vascular y favorece la trombosis.
La cistationina β-sintasa requiere piridoxal fosfato (vitamina B6) como cofactor; además, la vía alternativa de remetilación a metionina requiere ácido fólico y vitamina B12.
Explique cómo una deficiencia en la enzima fosfoglicerato mutasa podría simular clínicamente una miopatía mitocondrial en un paciente pediátrico con intolerancia al ejercicio.
La fosfoglicerato mutasa cataliza la interconversión de 3-fosfoglicerato a 2-fosfoglicerato. Su deficiencia detiene la glucólisis en el músculo esquelético, reduciendo la producción de ATP a partir de glucosa. Durante el ejercicio, el músculo no logra sostener la demanda energética, lo que se manifiesta como intolerancia al esfuerzo, fatiga y contracturas, clínicamente similar a una miopatía mitocondrial. Sin embargo, el mecanismo bioquímico difiere: en mitocondriopatías el defecto está en la fosforilación oxidativa, mientras que aquí la limitación es glucolítica, con acumulación de 3-fosfoglicerato y reducción del flujo hacia piruvato y lactato.
Un lactante de 3 días presenta vómito recurrente, letargia y episodios de hiperventilación. El perfil metabólico muestra hiperamonemia severa, ausencia de acidosis metabólica y elevación marcada de ácido orótico urinario. El padre es asintomático, pero la madre refiere haber tenido episodios de vómito y cefalea tras dietas hiperproteicas.
¿Cuál es el defecto enzimático, la base genética de la herencia, y el metabolito clave que permite diferenciarlo de otros defectos del ciclo de la urea?
Defecto enzimático: Déficit de ornitina transcarbamilasa (OTC).
Herencia: Ligada al cromosoma X, lo que explica la clínica en varones recién nacidos y la variabilidad en mujeres portadoras (inactivación del X).
Metabolito clave: Elevación de ácido orótico urinario por desviación de carbamoil fosfato hacia la vía de síntesis de pirimidinas.
Clínica diferenciadora: Hiperamonemia sin acidosis metabólica, lo que la distingue de errores en metabolismo de ácidos orgánicos.
Un investigador analiza un mutante celular en el que la ATP sintasa mitocondrial pierde su capacidad catalítica, pero el gradiente de protones se mantiene intacto.
¿Qué efecto tendría esto sobre el consumo de oxígeno y la eficiencia acoplada de la respiración celular?
En ausencia de actividad de la ATP sintasa, los protones no pueden regresar hacia la matriz mitocondrial a través de la F₀. Esto genera un bloqueo por retroalimentación: el gradiente protónico se acumula y se vuelve excesivo, inhibiendo la cadena transportadora de electrones al impedir el bombeo adicional de protones. Como consecuencia, el consumo de oxígeno disminuye drásticamente, y la eficiencia acoplada desaparece (la energía de los electrones ya no se convierte en ATP).
estructura con un anillo de tetrapirrol lineal que, en condiciones fisiológicas, se cicla para formar un anillo macrocíclico. Este compuesto intermedio se acumula en ciertas porfirias.
¿Qué molécula es y en qué ruta metabólica participa?
Porfobilinógeno. Es un precursor en la ruta de biosíntesis del hemo. Su acumulación ocurre en la porfiria aguda intermitente por déficit de la enzima porfobilinógeno desaminasa.
molécula con un núcleo esteroide tetracíclico (tres anillos ciclohexano y un anillo ciclopentano fusionados), con una cadena lateral hidrofóbica y un grupo hidroxilo en la posición 3 del anillo A.
Identifique la molécula y mencione su relevancia clínica en la membrana plasmática.
Colesterol. Es esencial en la fluidez y estabilidad de las membranas celulares, además de ser precursor de hormonas esteroideas, vitamina D y ácidos biliares. Las alteraciones en su metabolismo están implicadas en aterosclerosis y dislipidemias.
Un paciente presenta neuropatía óptica hereditaria de Leber. Estudios bioquímicos revelan mutación en un gen mitocondrial que codifica una subunidad del complejo I.
Explique el impacto específico sobre el flujo electrónico, el gradiente protónico y la síntesis de ATP.
La mutación en subunidades del Complejo I disminuye la capacidad de transferir electrones desde NADH al ubiquinona. Esto reduce el bombeo de protones asociado (normalmente 4H⁺ por cada par de electrones). Como consecuencia, disminuye la fuerza protón-motriz, afectando la ATP sintasa (Complejo V) y reduciendo la producción de ATP. La alta demanda energética de las células ganglionares de la retina explica la susceptibilidad en la neuropatía óptica hereditaria de Leber.
Durante estudios con inhibidores de la cadena respiratoria, se observa que al agregar rotenona se detiene la oxidación de NADH pero no la de succinato.
Explique qué enzima es inhibida y cómo este hallazgo demuestra la organización secuencial de la cadena de transporte electrónico.
Respuesta: El inhibidor de rotenona bloquea la NADH deshidrogenasa (Complejo I). Esto interrumpe el paso de electrones desde NADH hacia la ubiquinona. Sin embargo, la oxidación de succinato a fumarato vía succinato deshidrogenasa (Complejo II) sigue transfiriendo electrones a la ubiquinona, demostrando que los electrones de NADH y FADH₂ convergen en un mismo punto (CoQ), confirmando la organización secuencial y convergente de la cadena de transporte electrónico.
Un lactante presenta convulsiones intratables, microcefalia y retraso en el desarrollo. El análisis metabólico revela niveles plasmáticos disminuidos de serina.
Pregunta:
¿Qué defecto metabólico primario se sospecha?
¿Qué papel cumple la serina en el metabolismo del sistema nervioso central?
Deficiencia congénita de 3-fosfoglicerato deshidrogenasa, que limita la síntesis de serina a partir de 3-fosfoglicerato (vía glucolítica).
La serina es precursora de fosfolípidos de membrana (fosfatidilserina, esfingolípidos) y de neurotransmisores (glicina, D-serina, coagonista del receptor NMDA), por lo que su déficit compromete la función cerebral.
Un adolescente de 14 años presenta rigidez progresiva, espasticidad en miembros inferiores, retraso cognitivo leve y episodios intermitentes de hiperamonemia. Se observa elevación marcada de arginina plasmática con elevación discreta de ornitina y urea disminuida.
¿Cuál es el defecto metabólico responsable y en qué difiere clínicamente de otros defectos del ciclo de la urea?
Defecto metabólico: Déficit de arginasa (ARG1).
Dato diferencial clínico: Se caracteriza por inicio tardío y predominio neurológico crónico (espasticidad), en contraste con la presentación neonatal grave de otras alteraciones del ciclo de la urea.
Clave del biomarcador: Elevación de arginina plasmática.
Un paciente con deficiencia parcial de glucosa-6-fosfato isomerasa presenta anemia hemolítica crónica. ¿Por qué esta alteración de una enzima “aparentemente temprana” de la glucólisis impacta de manera crítica a los eritrocitos y no de igual forma a tejidos como hígado o músculo?
En eritrocitos, la glucólisis es la única vía de obtención de ATP, por lo que la deficiencia de glucosa-6-fosfato isomerasa bloquea la interconversión de G6P ↔ F6P, reduciendo el flujo hacia fructosa-1,6-bisfosfato y limitando la producción de ATP y NADH. La deficiencia de NADH compromete la regeneración de glutatión reducida (vía glutatión reductasa), aumentando la susceptibilidad al estrés oxidativo y provocando hemólisis. En hígado o músculo, el impacto es menor porque existen vías alternas como gluconeogénesis, vía de las pentosas y reservas energéticas (glucógeno, β-oxidación), que compensan parcialmente la deficiencia en el flujo glucolítico.
Un paciente alcohólico crónico presenta encías sangrantes, piel frágil y mala cicatrización de heridas. En un estudio histológico se observa colágeno con disminución de puentes de hidroxiprolina.
Pregunta:
¿Qué aminoácido se ve comprometido en la síntesis de colágeno y qué enzima requiere modificación postraduccional para su estabilidad?
¿Qué vitamina es indispensable en esta reacción y está deficiente en este paciente?
El aminoácido es prolina, que debe convertirse en hidroxiprolina para estabilizar el colágeno. La enzima es la prolil hidroxilasa.
La reacción requiere vitamina C (ácido ascórbico) como cofactor, cuya deficiencia explica el escorbuto.
Un recién nacido desarrolla somnolencia profunda y apnea a las 48 horas de vida. Se documenta hiperamonemia grave con patrón bioquímico indistinguible del déficit de CPS1. Ante la sospecha, se inicia tratamiento con un farmacológico análogo de N-acetilglutamato que revierte la hiperamonemia.
¿Cuál es el diagnóstico y cuál es el fármaco utilizado en el tratamiento específico?
Diagnóstico: Déficit de N-acetilglutamato sintetasa (NAGS).
Tratamiento específico: Administración de carbaglumato (ácido carglúmico), análogo sintético de N-acetilglutamato que activa la CPS1.
Dato clave: Es el único defecto del ciclo de la urea con tratamiento farmacológico específico y curativo en muchos casos.