Blancos y validación
Macromolécula biológica cuya modulación (activación o inhibición) produce un efecto fisiológico medible y clínicamente relevante en una enfermedad
blanco farmacológico
Metodología masiva y automatizada que emplea robótica para ensayar rápidamente millones de compuestos químicos a fin de hallar respuestas activas iniciales.
High-Throughput Screening (HTS)
Conjunto de cuatro directrices fisicoquímicas estructurales que permiten predecir si una molécula tendrá un buen comportamiento de absorción y biodisponibilidad por vía oral
Reglas de Lipinski (o Regla de los 5)
Tipo de modelo animal inducido que destaca por su rapidez de desarrollo (días/semanas) y reproducibilidad al utilizar xenobióticos o toxinas dirigidas a simular patologías humanas
modelos químicos
Dimensión de validez que evalúa si el modelo animal comparte la misma causa etiológica o molecular subyacente que desencadena la enfermedad en el paciente humano.
validez de constructo
Técnica computacional (in silico) que acomoda virtualmente un ligando en el sitio activo de una proteína para predecir la geometría y la energía de interacción
Docking Molecular
Término que define a la molécula activa inicial identificada en el cribado masivo que muestra afinidad deseada, pero que requiere optimización química y biológica estructural
"Hit"
De acuerdo con los filtros de Lipinski, es el límite máximo recomendado de Peso Molecular (PM) para que un candidato mantenga viabilidad oral
Peso Molecular menor a 500 Da
Enfoques experimentales que alteran físicamente la anatomía o flujo vascular del animal; demandan una pericia técnica elevada del experimentador y protocolos analgésicos rigurosos.
modelos quirúrgicos
Tipo de validez que mide el grado de similitud visual, sintomatológica, histopatológica y de biomarcadores directamente observables entre el modelo animal y la clínica humana.
validez aparente (o face validity)
Herramienta molecular considerada el "gold standard" para validar blancos mediante la eliminación total y permanente de su expresión genómica a través de una ruptura de doble cadena
CRSPR-Cas9
Parámetro estadístico crucial utilizado para evaluar y validar la robustez y calidad de un ensayo HTS, cuyo valor aceptable en un ensayo robusto debe ser >= 0.5
Factor Z' (Z-prime)
Propiedad fisicoquímica evaluada en Lipinski que mide cuantitativamente la lipofilia de la molécula y cuyo valor límite calculado debe ser menor a 5
cLogP
Modelos inducidos que manipulan directamente el ADN (ratones transgénicos o knock-out), caracterizados por requerir largos meses de crianza y costos muy elevados, pero con alta validez de constructo
modelos genéticos
mperativo bioético y legal internacional compuesto por tres acciones obligatorias que se deben justificar ante los comités (CICUAL) al diseñar protocolos con animales.
3R (Reemplazo, Reducción y Refinamiento
Estrategia de validación génica que reduce de forma transitoria la expresión del blanco; es la opción ideal si la eliminación total de la proteína resulta letal para la célula
siRNA (RNA de interferencia pequeño)
Tipo de screening molecular que evalúa compuestos de muy bajo peso molecular y prioriza la optimización de la "Eficiencia Ligandaria" (LE)
Screening Basado en Fragmentos (FBS)
Cantidades máximas permitidas de enlaces donadores de hidrógeno y aceptores de hidrógeno, respectivamente, fijadas por las reglas de Lipinski.
un máximo de 5 donadores de hidrógeno y un máximo de 10 aceptores de hidrógeno
Antibiótico/quimioterapéutico empleado como agente químico clásico para inducir de forma dirigida fibrosis pulmonar en roedores mediante daño oxidativo alveolar.
Bleomicina
Desventaja crítica de los modelos biológicos tradicionales in vitro que les impide simular dinámicas fisiológicas reales complejas como el microbioma, flujo sanguíneo o el sistema inmune.
ausencia de interacciones sistémicas
Son los tres criterios o requisitos biológicos indispensables que definen a un blanco terapéutico óptimo antes de avanzar al desarrollo
Farmacabilidad (drogabilidad), Relevancia Biológica y Seguridad Potencial
Parámetro matemático de potencia obtenido en ensayos bioquímicos in vitro que indica la concentración exacta de compuesto requerida para inhibir el 50% de la actividad enzimática diana
IC50 (Concentración Inhibitoria Media)
Canal de potasio cardiaco cuya inhibición involuntaria por un compuesto farmacológico constituye una alerta crítica de seguridad por inducir arritmias graves y muerte súbita.
canal hERG
Es el enfoque de modelo animal más lógico y mecánicamente fiel para evaluar un fármaco neuroprotector diseñado contra un derrame cerebral (Ictus/Isquemia).
modelo quirúrgico (por ejemplo, mediante la oclusión física de la arteria cerebral media)
Tecnología traslacional y predictiva emergente fundamentada en microfluídica que busca sustituir progresivamente modelos animales y abatir el 90% de fracaso en fases clínicas humanas.
Órganos en Chip (Organs-on-a-chip) u organoides de origen celular humano